Terapia
enzymatyczna

Pierwsza terapia

Pierwszą i obecnie jedyną opcją terapeutyczną dla CLN2 jest zastępcza terapia enzymatyczna z  wykorzystaniem leku cerliponaza alfa o nawie rynkowej Brineura.

Brineura to rekombinowana postać enzymu TPP1, którego brakuje u dzieci z CLN2. Podanie enzymu pomaga komórkom mózgu lepiej „sprzątać” nagromadzone substancje i dzięki temu spowalnia uszkadzanie układu nerwowego. [1]

Leczenie nie „odwraca” już powstałych uszkodzeń mózgu, dlatego w praktyce im wcześniej rozpoczęta terapia, tym większa szansa na dłuższe utrzymanie sprawności. [1,3,4]

Dostępność

Brineura ma w UE status leku sierocego (dla chorób bardzo rzadkich). Orphan designation dla tego leczenia przyznano w UE w marcu 2013 r., a dopuszczenie do obrotu w UE nastąpiło w 2017 r. [6]

W UE obowiązują też zachęty regulacyjne dla leków pediatrycznych (np. po zakończeniu uzgodnionych badań pediatrycznych możliwe są dodatkowe „nagrody” regulacyjne). W rejestrze Komisji Europejskiej dla Brineura widnieje informacja o przyznaniu dodatkowych 2 lat wyłączności jako „paediatric reward” (12.12.2023). [12,13]

Brineura nie jest jeszcze dostępna w Polsce.
Rodziny emigrują do sąsiednich Niemiec. [11]

W Polsce temat finansowania Brineury był oceniany w procesie refundacyjnym:

• w 2019 r. AOTMiT wydała rekomendację warunkową (m.in. z warunkiem obniżenia ceny i mechanizmów dzielenia ryzyka), a Rada Przejrzystości również uznała refundację za zasadną w ramach programu lekowego. [8]
• w 2020 r. w odpowiedzi na interpelację sejmową opisano, że po negocjacjach Komisja Ekonomiczna wydała negatywną uchwałę, a postępowanie zostało zawieszone (na wniosek strony). [9]
• w aktualnym wykazie MZ dotyczącym finansowania w trybie RDTL (styczeń 2026) Brineura/cerliponaza alfa figuruje wśród terapii niefinansowanych w tym trybie w danym wskazaniu. [10]

Leczenie krok po kroku

Dla kogo?
Brineura jest przeznaczona dla pacjentów z niedoborem TPP1). Dawka standardowa dotyczy dzieci ≥2 lat, a dla młodszych dzieci przewidziano schematy pediatryczne (dla 1–<2 lat oraz 2–<3 lat). Jednocześnie w ulotce podkreśla się, że w badaniach klinicznych leczenia nie rozpoczynano u dzieci <1 roku – w tej grupie danych jest najmniej. [1] Najmłodsze znane nam dziecko, rozpoczęło terapię w 2 miesiącu życia.

Najpierw zabieg neurochirurgiczny
Żeby lek mógł dotrzeć tam, gdzie jest najbardziej potrzebny (do płynu mózgowo-rdzeniowego), trzeba założyć specjalny dostęp do komory mózgu – chirurgicznie wszczepiany zbiornik z cewnikiem (Rickham). Dopiero potem możliwe są wlewy. [1] Dren przez istotę szarą trafia do komory mózgu a kapsel zostaje osadzony na kości. Po 10-14 dniach możliwa jest pierwsza infuzja.

Wlewy co 2 tygodnie – regularność ma znaczenie
Lek podaje się co 2 tygodnie w szpitalu/ośrodku, w sterylnych warunkach (co 14 dni, dopuszczalny margines to +/-3 dni). Sam wlew trwa zwykle około 4,5 godzin (krócej u malutkich dzieci). Przed rozpoczęciem podania często podaje się leki „osłonowe” (np. przeciwhistaminowe, czasem przeciwgorączkowe) 30–60 minut wcześniej, żeby zmniejszyć ryzyko reakcji w trakcie wlewu. [1]

Przy każdym podaniu, przed rozpoczęciem infuzji ze zbiornika Rickhama lekarz pobiera płyn rdzeniowo-mózgowy do badań. Następnie do pompy podłączana jest wcześniej przygotowana strzykawka z lekiem, którą później zastępuje się drugą strzykawką z roztworem przepłukującym długi wężyk łączący kapsel ze strzykawką. Po infuzji monitoring pacjenta trwa 1 godzinę (w przypadku pierwszysch infuzji pacjent jest hospitalizowany 1-2 doby).

Warunkiem bezwzględnym podania leku jest brak temperatury przed rozpoczęciem infuzji (graniczna wartość to 37,5 st.). Rodzice dzień przed podaniem leku usuwają włosy z miejsca aplikacji leku, wykorzystując do tego krem depilujący. Ok. 30-60 minut przed infuzją skórę głowy pokrywa się znieczulającym miejscowo kremem Emla, by dziecko miało jak największy komfort. Podanie leku nie sprawia bólu, dzieci bardziej czują się ograniczone przez konieczność spędzenia w łóżku kilku godzin, a przy tym muszą być podłączone do aparatury kontrolującej parametry życiowe. Ale i to z czasem staje się normalnością, rodzice zresztą świetnie wypracowuję sposoby na efektywne wykorzystanie tego czasu.   

Przygotowanie leku
Z perspektywy rodzica najważniejsze jest to, że lek musi być bardzo precyzyjnie przygotowany i podany w określonym czasie (po rozmrożeniu zwykle używany „od razu”; stabilność w temp. pokojowej jest ograniczona, a otwarte fiolki / lek w strzykawkach powinien być zużyty natychmiast z mikrobiologicznego punktu widzenia). To leży po stronie ośrodka, ale tłumaczy, dlaczego terminy i logistyka są tak „sztywne”. [1] W praktyce odwołanie infuzji bez utraty leku może nastąpić w przypadku powiadomienia szpitala jeszcze przed rozpoczęciem przygotowania roztworu.

Lek jest przygotowywany na 2-3 godziny przed infuzją.
Musi zostać zużyty w ciągu 12 godzin, a po otwarciu – natychmiast.

Bezpieczeństwo
Ponieważ lek podaje się przez wszczepione urządzenie, mogą zdarzyć się:

• zakażenia związane z wyrobem (w tym zapalenie opon mózgowych) – dlatego rutynowo bada się próbki płynu mózgowo-rdzeniowego, a przy podejrzeniu zakażenia wdraża się leczenie (np. antybiotyki) i czasem konieczna bywa wymiana urządzenia, [1,2]
• problemy z drożnością/awarie urządzenia, które również mogą wymagać interwencji, [1,2]
• przy długotrwałym stosowaniu obserwowano też degradację materiału zbiornika po ok. 4 latach, co bywa wskazaniem do wymiany elementów dostępu. [1]

Z dziennika rodzica:

• infekcje głowy to największa obawa rodziców, nie zdarzają się na szczęście często. W zależności od rodzaju zakażenia, ich skutki mogą być dwojakie:
  • usunięcie kapsla w przypadku zakażenia bakterią tzw. szybkorosnącą – bakterie mają wewnątrz zbiornika idealne warunki do namnażania się, bowiem nie dociera do nich płyn rdzeniowo-mózgowy i organizm nie jest w stanie dosięgnąć ich swoim systemem obronnym. Po skutecznej dożylnej antybiotykoterapii konieczna jest reoperacja celem zainstalowania nowego kapsla w głowie. Cała procedura powoduje, że pacjentowi przepadają 1-2 dawki leku. Możliwe jest potem ich „nadrobienie” poprzez infuzje realizowane co 10 dni.
  • antybiotykoterapia dożylna i „dokapslowa” w przypadku tzw. bakterii wolnorosnącej. Nie wymaga wymiany kapsla i nie powoduje przerwy w leczeniu.
  • Część pacjentów (zazwyczaj w wieku dojrzewania) profilaktycznie otrzymuje po każdej infuzji antybiotyk do kapsla. Jest to zabezpieczenie przed „skórną” bakterię o niskiej zjadliwości. [7]
• By możliwie najlepiej kontrolować sytuację, płyn rdzeniowo-mózgowy pobierany przy okazji każdej infuzji badany jest pod kątem ewentualnych zakażeń – materiał analizowany jest przez 7 dni. Oznaką zakażenia jest wysoka gorączka, którą trudno zbić lekami przeciwgorączkowymi. Może pojawić się w kilka godzin po podaniu, ale i kilka dni po nim. Dlatego tak istotne jest, by dziecko nie gorączkowało przed infuzją, ponieważ późniejsze reakcje mogą być fałszywie interpretowane.
• Wymiana kapsla po 4 latach jest rekomendowana, ale zdarzają się dłuższe okresy użytkowania urządzenia.

Skuteczność
Najważniejsze zdanie brzmi: Brineura spowalnia utratę mowy i chodzenia, ale nie cofa choroby. [1,2]

• W kluczowym badaniu klinicznym porównano dzieci leczone z tzw. „historyczną grupą kontrolną” (naturalny przebieg choroby z rejestru). U dzieci leczonych tempo pogarszania się funkcji ruchowych i językowych było wyraźnie wolniejsze. [2]
• Dane długoterminowe (w tym obserwacje kilkuletnie) potwierdzają utrzymywanie się efektu spowolnienia i profil bezpieczeństwa zgodny z tym, co znano wcześniej. [1,3]
• Dane „z prawdziwego życia” (real-world) z międzynarodowych obserwacji również pokazują, że u wielu dzieci udaje się dłużej utrzymać funkcje w skali ruchowo-językowej niż w naturalnym przebiegu choroby. [4]
• Badania obrazowe sugerują też wolniejsze tempo utraty objętości mózgu u dzieci leczonych w porównaniu z kohortą naturalnej historii choroby (to jeden z „twardszych” wskaźników neurodegeneracji). [5]

A co ze wzrokiem i napadami?
W praktyce rodzice często pytają o wzrok – i tu trzeba uczciwie powiedzieć: lek podawany do płynu mózgowo-rdzeniowego ma ograniczony dostęp do siatkówki, więc wpływ na utratę wzroku może być mniejszy niż na funkcje ruchowo-językowe. Napady padaczkowe wymagają nadal leczenia objawowego, choć u części dzieci ich kontrola bywa łatwiejsza, gdy choroba wolniej postępuje. [1]

Skala kliniczna ML (zwana też hamburską)
Lekarze potrzebują prostego, powtarzalnego sposobu, żeby oceniać zmiany w czasie. Jednym z najczęściej używanych narzędzi w CLN2 jest skala ML (ruch i mowa), gdzie każda z tych dwóch funkcji jest oceniana zwykle w punktach 0–3. Ta skala była kluczowa w badaniach i bywa też elementem kryteriów monitorowania leczenia w niektórych systemach ochrony zdrowia. [2,11]

Według tej skali kwalifikowano dzieci do badania klinicznego. Niektóre kraje poszły o krok dalej i używają tej skali do kwalifikacji pacjentów do leczenia, dyskwalifikując dzieci w zaawansowanym stopniu choroby, czyli – przy klasycznym jej przebiegu – ok. 5 roku życia i wyżej.

Źródła

1. Charakterystyka produktu leczniczego / ulotka (EMA): Brineura, cerliponaza alfa – EPAR product information (PL).
2. Schulz A. i in. Study of Intraventricular Cerliponase Alfa for CLN2 Disease. N Engl J Med 2018;378:1898–1907. (PubMed: 29688815, DOI: 10.1056/NEJMoa1712649).
3. Schulz A. i in. Long-term safety and efficacy (open-label extension). Lancet Neurology 2024;23(1):60–70. (PubMed: 38101904, DOI: 10.1016/S1474-4422(23)00384-8).
4. Schulz A. i in. Real-world clinical outcomes (DEM-CHILD). Frontiers in Neurology 2025 (DOI:  10.3389/fneur.2025.1516026)
5. Gaur P. i in. MRI volumetry in CLN2 on ERT vs natural history. AJNR 2024 (PubMed: 38977290, DOI: 10.3174/ajnr.A8408).
6. EMA: orphan designation EU/3/13/1118 + informacje o Brineura jako leku sierocego.
7. EPNS 2025, https://www.epns.info/wp-content/uploads/2025/10/EPNS25_Abstractbook.pdf
8. Polska: AOTMiT – Rekomendacja nr 32/2019 oraz Stanowisko Rady Przejrzystości nr 34/2019 (warunki refundacji).
9. Polska: odpowiedź na interpelację sejmową (04.09.2020) – informacja o negocjacjach i negatywnej uchwale Komisji Ekonomicznej oraz zawieszeniu postępowania.
10. Polska: Ministerstwo Zdrowia – wykaz leków niefinansowanych w RDTL (styczeń 2026).
11. Skweres-Kuchta, M. (2023). Health Emigration in Rare Disease: A Case Study (pol. Emigracja zdrowotna w chorobie rzadkiej. Studium przypadku). W: M. Rajtar, K. E. Król (red.), Entanglements of Rare Diseases in the Baltic Sea Region (rozdz. 6). Lexington Books. ISBN: 978-1-66694-238-5.
12. EMA: Rewards and incentives for paediatric medicines (zasady zachęt w UE).
13. Rejestr KE (Union Register) – informacja o „2 additional years of market exclusivity as paediatric reward” dla Brineura (12.12.2023).