Diagnoza
i przebieg

Głównym problemem chorych na choroby rzadkie jest długotrwała diagnostyka. Brak diagnozy z kolei nie pozwala skupić się na leczeniu dedykowanym danej chorobie, nie wspominając już o leczeniu nietrafionym, wręcz szkodliwym. W przypadku CLN2 szybka diagnoza jest szczególnie istotna. Pozwala bowiem na włączenie dostępnego już leczenia. Choroba stopniowo degraduje organizm, zatem im szybciej zostanie powstrzymana, tym lepszą kondycję zachowa pacjent. Terapię można rozpocząć już w pierwszym roku życia, kiedy choroba jest jeszcze praktycznie bezobjawowa. Takie sytuacje dotyczą w zasadzie tylko rodzin, gdzie starsze dziecko choruje na CLN2, nikt bowiem nie robi badań w tym kierunku u na pozór zdrowego dziecka. 

Klucz to szybkie rozpoznanie!

Jakie badanie pozwala zdiagnozować chorobę?

• Badanie suchej kropli krwi – metoda testowania aktywności enzymów oparta na spektrometrii mas. Zestaw do pobrania krwi włośniczkowej dostarcza podmiot badający. 
  Bezpłatne badanie suchej kropli krwi w kierunku CLN2 z ewentualnym badaniem molekularnym w przypadku potwierdzenia choroby oferuje austriackie laboratorium [zobacz]
  W Polsce badanie odpłatnie wykonuje Medgen Centrum Medyczne [zobacz]
• Badanie aktywności enzymów lizosomalnych w leukocytach krwi (tripeptydylopeptydazy I), krew musi być zbadania w ciągu 12 godz. od pobrania. Badanie wykonuje Pracownia Metaboliczna IPiN [zobacz]
• Badanie molekularne mutacji p.R208X (c.622C>T) oraz c.509-1G>C (IVS5-1G>C) w aksonach 5 i 6 w genie CLN2 z możliwością wykrycia mutacji rzadkich. Badanie potencjalnie wykonuje każda pracownia genetyczna (np. UMED, Diag, Genomed).

A może badania przesiewowe?

Kiedy dla danej choroby dostępne jest leczenie a efekty terapii są tym lepsze, im szybciej się ją rozpocznie, zasadnym wydaje się wprowadzenie badań przesiewowych u rodzących się dzieci. Istnieją takie możliwości – badanie suchej kropli krwi pozwala określić aktywność enzymu TPP1 [zobacz] Jednak póki co w Polsce nie planuje się wprowadzenia CLN2 na listę takich badań (zresztą leczenie też nie jest jeszcze w kraju dostępne). 

Tym naturalnym potrzebom wychodzi naprzeciw rynek, laboratoria oferują badania przesiewowe nawet 200 genów wraz z analizą zmiany liczby kopii genu (CNV) oraz dodatkowo zmian patogennych opisanych w międzynarodowej bazie mutacji ClinVar. Badania takie kosztują jednak kilka tysięcy. Przy czym patrząc na historię późnych diagnoz i straconych szans, niejedna rodzina chciałaby cofnąć czas i móc te wysokie koszty ponieść.

Charakterystyczne objawy CLN2

Niepokojące symptomy pojawiają się stopniowo i mogą świadczyć o różnych problemach, dlatego początkowo lekarz nie podejrzewa choroby genetycznej. Początek objawów choroby łączy się z pierwszym napadem padaczki, przy czym daje ona sygnały już wcześniej. Sygnały te są jednak na tyle niejednoznaczne i w sumie niegroźne, że można je usprawiedliwiać po prostu „urokiem” rozwojowym dziecka.

Na co zwrócić uwagę? Jest kilka takich elementów:

• Coś autystycznego 
  Bąk stosunkowo szybko siada, zaczyna chodzić, jest bardzo ruchliwy, częściej biega niż chodzi, dużo skacze, czasem nie słucha, chociaż rozumie co się do niego mówi, potrafi też skupić się na swoich ulubionych zabawach.

• Problem z mówieniem
  Bąk mało mówi, a w zasadzie nauka mowy zatrzymuje się u niego ok. 2 roku życia, z czasem coraz rzadziej używa wcześniej znanych słów.

• „Dziwnie” patrzy
  Bąk czasem skręca głowę, patrząc na obraz, który ma przed sobą, jakby patrzył pod kątem. Badanie wzroku niczego niepokojącego nie wykazuje. 

• Schody
  Nagle u chodzącego jeszcze dziecka pojawia się lęk przed zejściem po schodach i trudność we wchodzeniu schodami.

Opóźniony rozwój mowy + napad padaczkowy = czerwona lampka u lekarza

Pierwszy poważny objaw – napad padaczkowy 

Pojawia się pomiędzy 2 a 4 rokiem życia (najczęściej w wieku 3 lat). Dla rodzica jest przerażający, na oddziale neurologii natomiast zachowuje się spokój, bo pierwszy napad nic nie oznacza. Podstawowe badania: EEG, rezonans magnetyczny niczego niepokojącego nie wykazują (o rezonansie napiszemy jeszcze). Napad po 2-3 tygodniach powtarza się. Mimo włączonych leków pojawiają się kolejne. Są ciężkie, trwają zdecydowanie dłużej niż 3 minuty. Ataki z czasem zmieniają formę. Często pojawiają się ruchy mimowolne, tzw. mioklonie, które nasilają się z wiekiem.

Trudno jest odróżnić objawy wynikające z choroby od tych, będących efektem nietrafionych leków przeciwpadaczkowych lub skutkiem ubocznym ich podawania. Lekarze uspokajają, że leczenie padaczki to kwestia doboru leków. Rodzic wiele tym tłumaczy, bo przecież każdy z nas woli słyszeć jakiekolwiek wytłumaczenie, które przynajmniej pozornie odsunie zagrożenie, choć intuicja podpowiada, że padaczka może być wierzchołkiem „góry lodowej”. Padaczka wreszcie zostaje określona jako lekooporna, ale zdarza się tak u 30% chorujących na epilepsję, nikt nie przypuszcza, że jest ona efektem ubocznym inne ciężkiej choroby.

Rezonans magnetyczny

Po pierwszym napadzie zazwyczaj robi się badanie MRI. W wielu przypadkach jest za wcześnie, by można było zauważyć w nim zmiany charakterystyczne dla CLN2, czyli zanik neuronów. Może gdyby bardzo wnikliwie przyjrzeć się móżdżkowi, pojawiłby się jakiś sygnał. Po roku od pierwszego badania, kolejne wykazuje już wyraźną atrofię mózgu, głównie móżdżku. W CLN2 neurony umierają w tempie ok. 14% rocznie, licząc od pierwszego napadu padaczki. Grafika przedstawia atrofię mózgu u pacjenta z CLN2 w odstępie 4 lat (B i C). Czemu nie widać tego wcześniej? Mózg dziecka w pierwszych trzech latach życia rozwija się bardzo szybko. Złogi, które gromadzą się od urodzenia, stopniowo spichrzają się w komórkach. Neurony najpierw działają prawidłowo, ale z czasem ich funkcjonowanie się upośledza, stąd np. zahamowanie rozwoju mowy. Od ok. 3 r.ż. złogów w neuronach jest już tak dużo, że zaczynają one po kolei umierać.

Co się dzieje w głowie?

CLN2 uszkadza cały mózg, a to oznacza, że dzieci słabną fizycznie i umysłowo. Początkowo nie wiedzą co się dzieje, czemu coraz trudniej im radzić sobie z tym, co dotychczas robiły. Jest dużo płaczu i niepokoju, co z czasem się wycisza, bo choroba przechodzi w kolejne fazy. Kontakt stopniowo się ogranicza, ale dzieci wiele wyrażają mimiką, gestami, rodzice umieją czytać tę „mowę”. W bardzo zaawansowanej fazie choroby problemy są już inne, głównie dotyczą układu oddechowego, który nie daje sobie rady ze względu na zaburzoną funkcję połykania oraz znaczne ilości wydzieliny. Zaburzenia dodatkowo potęgują liczne leki przeciwpadaczkowe. Leki niestety są niezbędne, bo epilepsja jest nieodłącznym procesem tej choroby. O tym, jak próbować sobie z nią radzić, piszemy w zakładce Epilepsja.

Problemy motoryczne i wzrok

W ciągu roku, licząc od pierwszego napadu padaczkowego, pojawiają się problemy motoryczne: niekontrolowane upadki, zachwiania równowagi, chód na szerokiej podstawie, praca rąk staje się niezgrabna. Przy takich objawach lekarze zaczynają podejrzewać właściwą chorobę. Ok. 4,5-5 r.ż. chodzenie możliwe jest już tylko z pomocą. Po kolejnych kilku miesiącach jest już niemożliwe, bo nogi nie odbierają prawidłowo sygnałów z mózgu. W tym czasie również nerw wzrokowy przestaje przewodzić sygnał, widoczna jest jeszcze reakcja na jasne światło, błysk.

Grafika przedstawia proces choroby o najczęściej spotykanym przebiegu, czyli z pierwszym napadem ok. 3 r.ż. Pamiętajmy jednak, że są przypadki CLN2, kiedy pierwsze niepokojące objawy pojawiają się później, ok. 6 r.ż. i są nieostre, przez co diagnoza trwa jeszcze dłużej. Dzieci nie przyswajają nowej wiedzy, jednego dnia pamiętają wszystko, drugiego nic, z czasem dochodzą kłopoty motoryczne, następnie problemy ze wzrokiem, padaczka pojawia dużo później. Przedstawiona grafika wykorzystuje skalę oceny klinicznej choroby w oparciu o 2 kryteria: zdolność mówienia i poruszania się. Każde z kryterium oceniane jest w skali 0-3 punktów, gdzie 3 punkty oznaczają pełną sprawność a 0 punktów brak sprawności. Skala ta została wykorzystana w badaniu klinicznym nad dostępną obecnie terapią enzymatyczną. Więcej na ten temat w zakładce Leczenie.